Tamoxifène et foie

Pour le tamoxifène, le foie est à la fois l'« usine » où le médicament se transforme en formes actives et l'organe qui peut souffrir d'une prise prolongée. Contrairement aux stéroïdes oraux 17-alpha-alkylés, le tamoxifène provoque rarement une atteinte hépatique grave, mais il a son propre profil, bien documenté : avant tout l'infiltration graisseuse. La rédaction a analysé ce que l'on sait de ce lien et comment les médecins le surveillent.

Comment le foie transforme le tamoxifène

Le tamoxifène est bien absorbé dans l'intestin et presque entièrement métabolisé dans le foie. En lui-même, il a une affinité relativement modérée pour les récepteurs des estrogènes. Une part importante de son action clinique est assurée par des métabolites qui se forment avec la participation des enzymes du système du cytochrome P450.

La voie principale passe par le CYP3A4/5, qui transforme le tamoxifène en N-desméthyltamoxifène, le métabolite qui circule dans le sang à la plus forte concentration. Ensuite, l'enzyme CYP2D6 l'hydroxyle en endoxifène. Parallèlement, le CYP2D6 forme le 4-hydroxytamoxifène directement à partir de la molécule initiale. L'endoxifène et le 4-hydroxytamoxifène se lient aux récepteurs des estrogènes bien plus fortement que le médicament lui-même.

En raison de cette dépendance aux enzymes hépatiques, l'activité du CYP2D6 influence fortement le taux d'endoxifène. Les personnes dont l'activité enzymatique est génétiquement réduite (« métaboliseurs lents »), ainsi que celles qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP2D6, ont des concentrations plus basses du métabolite actif. La recommandation du CPIC (Goetz et al., 2018) conseille dans de tels cas d'envisager un traitement alternatif pour le cancer du sein.

La demi-vie du tamoxifène est d'environ 5 à 7 jours, et celle du N-desméthyltamoxifène d'environ deux semaines, selon la notice du médicament. Les concentrations stables s'établissent en quelques semaines. Le foie travaille donc en permanence avec le médicament tout au long de la cure, et l'effet des modifications de sa fonction s'accumule progressivement.

La stéatose hépatique sous traitement

L'effet hépatique le plus fréquent du tamoxifène est la stéatose, c'est-à-dire l'accumulation de graisse dans les hépatocytes. Le mécanisme est lié à plusieurs processus : l'inhibition de la bêta-oxydation des acides gras dans les mitochondries, le renforcement de la synthèse des triglycérides et la réduction de leur élimination hors du foie au sein des lipoprotéines de très basse densité.

Une étude italienne, menée dans le cadre d'un programme de chimioprévention par tamoxifène (Bruno et al., 2005), a montré que chez des femmes en bonne santé recevant le médicament, la stéatohépatite non alcoolique se développait plus souvent que dans le groupe placebo. Le risque était nettement plus élevé chez les femmes en surpoids et présentant des signes de syndrome métabolique.

La stéatose sous tamoxifène est souvent découverte fortuitement lors d'une échographie ou d'un scanner réalisés pour le suivi oncologique. Chez la plupart des patients, elle évolue sans symptômes et ne progresse pas vers des stades graves. Chez une partie des personnes, cependant, l'infiltration graisseuse s'accompagne d'une inflammation et peut conduire avec le temps à une fibrose.

Il importe de noter que la stéatose provoquée par le tamoxifène régresse dans bien des cas partiellement ou totalement après la fin de la cure. Mais la décision d'arrêter le médicament dans les indications oncologiques n'est jamais prise pour la seule présence de graisse dans le foie : le bénéfice du traitement antitumoral l'emporte généralement.

Pour les personnes qui utilisent le tamoxifène en dehors des indications médicales, le tableau est différent : il n'existe aucun bénéfice compensateur, et la superposition de la stéatose à d'autres facteurs hépatotoxiques (alcool, stéroïdes oraux, surpoids) augmente la charge totale sur le foie.

Élévation des enzymes et atteintes graves rares

Une légère élévation des taux d'ALAT et d'ASAT s'observe chez une partie des patients sous tamoxifène. La base de données LiverTox des National Institutes of Health des États-Unis décrit ces changements comme habituellement asymptomatiques et souvent transitoires, en les reliant en grande partie à la stéatose.

Une atteinte hépatique cliniquement significative sous tamoxifène est rare. La littérature décrit des cas d'hépatite cholestatique, de péliose hépatique et d'atteinte aiguë avec ictère. De telles situations exigent une évaluation immédiate par le médecin et, en règle générale, l'arrêt du médicament.

Un vieux sujet de débat a été l'effet hépatocancérigène du tamoxifène. Dans les expériences chez le rat, de fortes doses du médicament provoquaient des tumeurs du foie via la formation d'adduits à l'ADN. Cependant, chez l'homme, selon les grandes études cliniques, une augmentation de la fréquence du cancer du foie n'est pas confirmée, ce que l'on explique par des différences métaboliques entre espèces.

Comparé aux stéroïdes anabolisants oraux, qui peuvent provoquer bien plus souvent une cholestase, une péliose et des adénomes du foie, le tamoxifène est considéré comme un médicament au profil hépatologique modéré. Mais « modéré » ne signifie pas « nul » ; la surveillance de la fonction hépatique est donc prévue par la notice.

Qui est dans le groupe à risque

Le risque de stéatose et d'hépatite sous tamoxifène se répartit de façon inégale. Il est le plus marqué chez les personnes ayant déjà des problèmes métaboliques ou une charge supplémentaire sur le foie.

• Surpoids et obésité abdominale.
• Insulinorésistance, prédiabète ou diabète de type 2.
• Triglycérides élevés et autres manifestations du syndrome métabolique.
• Consommation régulière d'alcool.
• Stéatose hépatique déjà présente ou hépatites virales.
• Prise simultanée d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques.

Il faut mentionner à part les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Comme le métabolisme du tamoxifène dépend du foie, en cas d'atteinte importante de celui-ci les concentrations du médicament et de ses métabolites peuvent varier de façon imprévisible. Dans une telle situation, le médecin évalue l'opportunité du traitement au cas par cas.

Les interactions médicamenteuses jouent aussi un rôle important. Les médicaments qui induisent le CYP3A4 (par exemple la rifampicine) abaissent les taux de tamoxifène, tandis que les inhibiteurs du CYP2D6 réduisent la formation d'endoxifène. Ces interactions n'endommagent pas toujours le foie, mais elles modifient l'efficacité du traitement.

La situation hormonale a aussi son importance : les estrogènes influencent eux-mêmes le métabolisme lipidique du foie ; l'effet estrogénique partiel du tamoxifène dans le foie peut donc se manifester différemment chez les femmes avant et après la ménopause et chez les hommes.

Surveillance et conduite du médecin

La notice du tamoxifène prévoit un contrôle périodique de la fonction hépatique pendant le traitement prolongé. L'ensemble de base comprend les ALAT, les ASAT, la phosphatase alcaline, la GGT et la bilirubine. La fréquence des examens est définie par le médecin, en tenant compte de l'état initial et des facteurs associés.

Si les enzymes sont modérément élevées sans symptômes, le médecin recherche généralement des causes concomitantes (stéatose, alcool, autres médicaments, hépatites virales) et répète les analyses. En cas d'élévation marquée, d'ictère ou de signes de cholestase, on envisage l'arrêt du médicament et un bilan approfondi.

Pour évaluer la stéatose, on utilise l'échographie du foie, et pour évaluer la fibrose, des indices non invasifs et l'élastographie. La recommandation de l'AASLD sur la stéatose hépatique non alcoolique (Chalasani et al., 2018) mentionne séparément le tamoxifène parmi les médicaments susceptibles de provoquer une stéatose.

La prévention de base sous traitement ne diffère pas des recommandations générales pour la santé du foie : normalisation du poids, activité physique, limitation de l'alcool et contrôle de la glycémie. Ces mesures réduisent le risque de progression de la stéatose indépendamment de sa cause.

Conclusions de la rédaction

Le foie est un organe clé pour le tamoxifène : c'est là que se forment ses métabolites actifs, et c'est là aussi que se manifeste son effet indésirable organique le plus fréquent, la stéatose.

Les atteintes hépatiques graves sous tamoxifène sont rares, mais l'infiltration graisseuse et l'élévation modérée des enzymes surviennent assez souvent pour que la surveillance des paramètres hépatiques soit un standard.

Les plus à risque sont les personnes obèses, insulinorésistantes, consommant de l'alcool et prenant simultanément d'autres agents hépatotoxiques.

Nous vous conseillons aussi de lire nos textes sur les analyses lors de l'usage du tamoxifène, sur ses interactions avec d'autres médicaments et sur l'effet du tamoxifène sur le profil lipidique.

Liste des références bibliographiques

1. Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and tamoxifen therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(5):770–777.
2. Bruno S, Maisonneuve P, Castellana P, et al. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial. BMJ. 2005;330(7497):932.
3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2018;67(1):328–357.
4. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Tamoxifen. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
5. Nolvadex (tamoxifen citrate) tablets. Prescribing information. AstraZeneca / U.S. Food and Drug Administration.
6. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371–1388.