Histoire de la création du dutastéride

Le dutastéride est apparu sur le marché au début des années 2000 comme la « nouvelle génération » des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase. Mais son histoire commence bien plus tôt, avec une observation clinique dans de petits villages de la République dominicaine. La rédaction a retracé le parcours qui mène de la découverte scientifique au médicament utilisé aujourd'hui en urologie et en trichologie.

Contexte : la découverte de la 5-alpha-réductase

En 1974, Julianne Imperato-McGinley et ses coauteurs ont publié dans la revue Science la description d'un déficit héréditaire en 5-alpha-réductase dans des familles de la République dominicaine. Les garçons porteurs de cette particularité génétique naissaient avec des organes génitaux externes insuffisamment formés, mais se masculinisaient à la puberté sous l'effet de la testostérone.

Une autre observation s'est révélée la plus importante pour la pharmacologie : chez les hommes adultes déficients en cette enzyme, la prostate restait petite, on n'observait pas la calvitie typique de l'homme et l'acné était minime. Autrement dit, c'était bien la dihydrotestostérone, et non la testostérone, qui était responsable de la croissance de la prostate et des effets androgéniques sur la peau et les cheveux.

Cette idée a inspiré les chercheurs de la société Merck : en bloquant sélectivement la conversion de la testostérone en DHT, on pouvait traiter l'hyperplasie de la prostate sans supprimer l'imprégnation androgénique globale. Ainsi a débuté le développement des inhibiteurs azastéroïdiens, qui s'est achevé par la création du finastéride.

Le finastéride a reçu l'approbation de la FDA en 1992 sous le nom de Proscar pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, puis en 1997, à la dose de 1 mg, sous le nom de Propecia pour l'alopécie androgénétique.

Deux isoenzymes, une nouvelle cible

À la fin des années 1980 et au début des années 1990, les équipes de David Russell et Jean Wilson ont cloné les gènes de la 5-alpha-réductase et découvert l'existence de deux isoenzymes. Le type 2 prédomine dans la prostate, les organes génitaux et les follicules pileux, le type 1 dans la peau, les glandes sébacées et le foie. On a décrit par la suite un troisième type, lié surtout à la glycosylation des protéines.

Le finastéride s'est révélé un inhibiteur relativement sélectif du type 2. Il abaisse la DHT sérique d'environ 70 %, mais pas totalement, car le type 1 continue de fonctionner. L'idée logique fut donc de créer un inhibiteur double, bloquant les deux isoenzymes et supprimant la DHT presque complètement.

L'hypothèse était qu'une suppression plus profonde de la DHT donnerait un effet plus marqué sur la prostate et, peut-être, sur les cheveux. Les chercheurs comprenaient toutefois qu'un blocage plus complet pouvait aussi accentuer les effets indésirables ; la sécurité est donc devenue une question clé du développement.

Le développement chez GlaxoWellcome

Le dutastéride (nom de code GI198745, également GG745) a été créé par les chimistes de la société Glaxo Wellcome dans les années 1990. Dans une revue de Stephen Frye (2006), l'un des participants au projet, il est décrit comment l'équipe a modifié le noyau 4-azastéroïdien en y ajoutant un fragment amide arylique fluoré. Cela a assuré une haute affinité pour les deux isoenzymes.

Les études précliniques (Bramson et al., 1997) ont montré que le nouveau composé inhibe le type 1 bien plus puissamment que le finastéride, tout en conservant une forte activité sur le type 2. De plus, la molécule présentait une demi-vie extrêmement longue, d'environ cinq semaines chez l'homme en prise prolongée.

Cette longue demi-vie avait deux facettes. D'un côté, l'oubli d'une dose n'influait presque pas sur l'effet. De l'autre, après l'arrêt le médicament restait dans l'organisme pendant des mois, ce qui compte notamment pour le don de sang et la planification d'une grossesse chez la partenaire.

Clark et ses coauteurs (2004), dans le J Clin Endocrinol Metab, ont confirmé que le dutastéride abaisse le taux de DHT sérique de plus de 90 %, bien plus profondément que le finastéride. Cela est devenu la « signature » pharmacologique du nouveau médicament.

• Inhibition double :blocage à la fois du type 1 et du type 2 de la 5-alpha-réductase.
• Profondeur de l'effet :baisse de la DHT sérique de plus de 90 %.
• Durée :demi-vie d'environ cinq semaines et élimination lente après l'arrêt.

L'approbation et les études clés

Trois grands essais randomisés de phase III, réunis dans l'analyse de Roehrborn et ses coauteurs (2002), ont montré que le dutastéride 0,5 mg par jour réduit le volume de la prostate, améliore les symptômes et diminue le risque de rétention urinaire aiguë et d'intervention chirurgicale. Sur la base de ces données, la FDA a approuvé le médicament sous le nom d'Avodart en 2001.

L'étude CombAT a montré la supériorité de l'association du dutastéride avec l'alpha-bloquant tamsulosine sur chacun des médicaments pris seul, et une combinaison à dose fixe est apparue par la suite (aux États-Unis, Jalyn, approuvée en 2010).

Le projet le plus ambitieux fut l'étude REDUCE (Andriole et al., 2010), qui vérifiait si le dutastéride pouvait réduire le risque de cancer de la prostate. La fréquence globale de détection du cancer a diminué d'environ 23 %, mais le groupe dutastéride comptait davantage de tumeurs de haut grade. En 2010, le comité consultatif de la FDA n'a pas soutenu la nouvelle indication, et en 2011 le régulateur a ajouté aux notices du finastéride et du dutastéride un avertissement sur le risque de cancer de la prostate de haut grade.

Cette histoire est devenue une leçon importante pour toute la discipline : la réduction du nombre de diagnostics ne signifie pas toujours un bénéfice réel pour les patients.

Le dutastéride en trichologie

Parallèlement, le dutastéride a été étudié pour le traitement de l'alopécie androgénétique. Olsen et ses coauteurs (2006), dans une étude de phase II, ont montré une augmentation dose-dépendante du nombre de cheveux, la dose de 2,5 mg surpassant le finastéride 5 mg. La société n'a toutefois pas déposé le médicament pour approbation dans cette indication aux États-Unis.

En Corée du Sud, le dutastéride 0,5 mg a obtenu une indication officielle pour le traitement de l'alopécie androgénétique chez l'homme en 2009, puis au Japon. L'étude de Gubelin Harcha et ses coauteurs (2014) a confirmé que le dutastéride 0,5 mg est plus efficace que le finastéride 1 mg sur le nombre de cheveux.

Dans de nombreux autres pays, notamment aux États-Unis et dans l'UE, l'usage du dutastéride contre l'alopécie reste hors des indications officielles (off-label). En dermatologie se développe aussi la mésothérapie au dutastéride, mais ses preuves restent pour l'instant limitées.

Concernant le sport : de 2005 à 2008, le finastéride et le dutastéride figuraient sur la Liste des interdictions de l'AMA comme agents masquants, car ils modifiaient le rapport des métabolites stéroïdiens dans les urines. Depuis 2009, ils en ont été retirés grâce au perfectionnement des méthodes d'analyse.

Conclusions de la rédaction

Le dutastéride est le fruit d'un cheminement scientifique cohérent : de l'observation clinique de personnes porteuses d'un déficit enzymatique génétique à la découverte de deux isoenzymes et à la création ciblée d'un inhibiteur double.

Le médicament a prouvé son efficacité dans l'hyperplasie de la prostate et, dans certains pays, dans l'alopécie, mais l'histoire de REDUCE a montré les limites du concept de prévention du cancer.

Comprendre cette histoire aide à évaluer avec lucidité les débats actuels sur la sécurité et les nouvelles indications du médicament.

Nous vous conseillons aussi de lire « Le dutastéride chez la femme : indications médicales », « Le dutastéride et la libido » et « Les analyses lors de l'usage du dutastéride ».

Liste des références bibliographiques

1. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5α-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186(4170):1213–1215.
2. Frye SV. Discovery and clinical development of dutasteride, a potent dual 5α-reductase inhibitor. Curr Top Med Chem. 2006;6(5):405–421.
3. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR, et al. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5α-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2179–2184.
4. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, et al. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology. 2002;60(3):434–441.
5. Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med. 2010;362(13):1192–1202.
6. Olsen EA, Hordinsky M, Whiting D, et al. The importance of dual 5α-reductase inhibition in the treatment of male pattern hair loss: results of a randomized placebo-controlled study of dutasteride versus finasteride. J Am Acad Dermatol. 2006;55(6):1014–1023.
7. Gubelin Harcha W, Barboza Martínez J, Tsai TF, et al. A randomized, active- and placebo-controlled study of the efficacy and safety of different doses of dutasteride versus placebo and finasteride in the treatment of male subjects with androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3):489–498.
8. World Anti-Doping Agency. The 2009 Prohibited List: summary of major modifications. Montreal: WADA; 2008.